─=≡Ξ║ علوم آزمایشگاهی ║Ξ≡=─
صفحات وبلاگ
نویسنده: افضل نیا - سه‌شنبه ۳٠ شهریور ۱۳۸٩


 

 

مقدمه:

شیوع عفونتهای قارچی سیستمیک در بیمارستانهای مدرن روزبروز در حال افزایش است. در این نوشتار بیشتر به کاندیدیازیس و آسپرجیلوزیس پرداخته شده‌است. عفونتهای قارچی سیستمیک شدید در بیمارستانها معمولا در ۳ وضعیت مهم دیده میشوند:

۱-بیماران نوتروپنیک متعلقب شیمی‌درمانی و سایر بیماران انکولوژی که سیستم ایمنی سرکوب شده‌ای دارند.

۲-افرادیکه سیستم ایمنی مختل شده‌ای بعلت عفونت  HIV دارند.

۳-بیماران بستری در بخشهای مراقبت ویژه که لزوما نوتروپنیک نیستند اما سیستم دفاعی آنها بعلت استفاده طولانی مدت از کاتترهای داخل عروقی و یا رخنه و شکست سد دفاعی پوست، بیماریهای سیستمیک شدید یا سوختگیها و درمان طولانی مدت با آنتی بیوتیکهای وسیع‌الطیف آسیب دیده و مختل گردیده است.

 

 

 


فاکتورهای مستعد کنندة دیگر عبارتند از:

  APACHE score>۱۰ ، اختلال عمل کلیوی، همودیالیز، جراحی برای پانکراتیت حاد یا حتی احتمالا اسپلنکتومی، پرفوراسیون مکرر یا عود کنندة GIT ، کاتترهای هیکمن.

عفونتهای سیستمیک قارچی عامل حدود ۲۵% مرگهای ناشی از عفونت در بیماران لوکمیک است. عفونتهای مربوط به گونه‌های کاندیدا چهارمین علت مهم عفونتهای خونی بیمارستانی میباشند. عفونتهای جدی قارچی سبب ۵ تا ۱۰ درصد مرگ در بیماران پیوند ریه،  پانکراس یا کبد میشوند. سپسیس قلرچی اکتسابی  دراطفال با وزت خیلی پائین تا میزان ۱۳% سبب مرگ میگردد.

مطالعات گذشته نگر در نوزادان رابطه ای بین استفاده از سفالوسپورین های نسل سوم و عفونت کاندیدا نشان داده است.

عفونتهای قارچی تهاجمی در سالیان اخیر رو به افزایش گذاشته‌ است و انسیدانس عفونت خونی با گونه‌های کاندیدا از دهه ۱۹۸۰  نزدیک به ۵۰۰% افزایش نشان میدهد. اغلب عفونتهای قارچی سیستمیک مربوط به کاندیدا میباشند اما عفونتهای آسپرجیلوسی نیز دیده میشوند، ارگانیسمهای مسبب دیگر کمتر دیده میشوند اگرچه در بیماران ایدزی قارچهای مختلفی موجب بیماریهای مهم و مرگ میگردند، بعنوان مثال کریپتوکوکوس نئوفرمنس، هیستوپلاسما کپسولاتوم و ارگانیسمهای غریب‌ تر و غیر عادی مانند پنی‌سیلیوم مارنفئی، تریکوسپورون و فوزاریوم را میتوان نام برد.البته پنموسیستیس کارینی را که در بیماران ایدزی بسیار شایع است و امروزه بسیاری از محققین آن را در ردیف قارچها محسوب میکنند( اگرچه این ارگانیسم به بسیاری از مواد ضدقارچی پاسخ نمیدهد زیرا بجای ارگوسترول در دیواره آن کلسترول وجود دارد) نباید از نظر دور داشت.

ملاحظه ای در ترمینولوژی:

بلاستوکونیدیوم (بلاستوسپور): سلول قارچی گرد، بیضوی یا کشیده شده که بوسیله جوانه زدن ایجاد میشود

هایفا: زنجیره‌ای از سلولها که بطور گسترده‌ای به یکدیگر متصل شده‌اند

سودوهایفا: یک زنجیره از سلولهای مخمری طویل شده با این ویژگی که در محل اتصال سلولها به یکدیگر فرورفتگی دیده میشود

کونیدیوم: اسپور غیر متحرک و غیر جنسی

کلامیدوسپور: یک کونیدی در حال استراحت، در نتیجه بزرگ شدن یکی از سلولهای هایفا ایجاد میشود. این واژه معمولا بصورت غلط مصطلح بکار میرود و واژة صحیح عبارت است از کلامیدوکونیدی

لولة زایا (germ tube) : هایفی کوتاه

آرتروسپور: زنجیره‌های شبیه هایفا که در آن سلولها به دنبال یکدیگر قرار گرفته‌اند

 کاندیدا آلبیکانس

نکات عملی و قابل توجه

۱-    عفونت کاندیدائی که با آن برخورد کرده‌اید ممکن است ناشی از کاندیدا آلبیکانس نباشد.

۲-    مقاومت به مواد ضد قارچی آزولی در حال افزایش است.

۳-    مراقبین بهداشتی  معمولا ناقلین مخمرها بوسیلة دستهایشان هستند.

 

کاندیدا آلبیکانس یک قارچ دیپلوئید، دیمورفیک و با تولید مثل غیر جنسی است که در محیط زندگی انسان و نیز در سطوح پوششی بدن وی ( پوست و مخاطها) وجود دارد. هنوز علت اینکه چرا این ارگانیسم کومنسال معمولی گاهی اوقات پاتوژن میشود را نمیدانیم اما آسیب مکانیسمهای دفاعی میزبان در این رابطه پر اهمیت است. تعدادی از فاکتورهای ویرولانس قارچی توسط محققین بخوبی بررسی شده است اما مهمترین آنها ظاهرا مربوط به چسبندگی قارچ به سطوح و مخاط ها است.

بوسیله تایپینگ مولکولی استرینهای جدا شده نشان داده شده است که معمولا مراقبین بهداشتی  مخمرها را بین بیماران بوسیلة دستهایشان منتقل میکنند. گونه های کاندیدا از ۱۵ الی ۵۴ درصد دستان این افراد در بخشهای مراقبت ویژه جدا شده‌است.

 

چگونه کاندیدا آلبیکانس را از سایر گونه‌ها تشخیص دهیم؟

تشخیص کاندیدا آلبیکانس از سایر گونه‌ها با کمک مشخصات مرفولوژی، بیوشیمی، تست جرم تیوب و تکنیکهای ملکولی صورت میگیرد.

۱-   مرفولوژی: کشت در محیط کورن میل آگار صورت میگیرد. کاندیدا آلبیکانس در این محیط بعد از ۴ روز تولید کلامیدوکونیدی میکند. تولید سودوهایفی بدون کلامیدوکونیدی نشان دهندة گونه‌های دیگر کاندیدا است. تولید آرتروسپور نشان دهندة تریکوسپورون است. کاندیدا گلابراتا در محیط کورن میل آگار سودوهایفی ایجاد نمی‌کند.

کلنیهای کاندیدا آلبیکانس در محیط گلوکز پپتون آگار در دمای ۳۰ درجه به رنگ سفید یا کرم، صاف و براق یا گاهی اوقات ناصاف و مات دیده میشود و این اشکال در تشخیص چندان کمک کننده نیستند. تصویر مرفولوژیک کاندیدا آلبیکانس در محیط کورن میل آگار، هایفی حقیقی، سودوهایفی و کلامیدوسپور با بلاستوسپورهای خوشه‌ای است که در طول هایفی دیده میشود.

کاندیدا تروپیکالیس نیز نمای مشابهی دارد (هایفی حقیقی دارد اما فاقد کلامیدوسپور است)، ممکن است بلاستوسپور در فواصل بین سلولهای هایفی دیده شود. در تشخیص افتراقی آن از کاندیدا آلبیکانس تستهای بیوشیمی کمک کننده است. کاندیدا تروپیکالیس سوکروز را تخمیر میکند. کاندیدا دوبلینسیس از لحاظ مرفولوژیک و بیوشیمیائی بسیار شبیه کاندیدا آلبیکانس است.

کاندیدا کروزئی هایفی حقیقی ندارد اگرچه سودوهایفی که تولید میکند ممکن است بسیار شبیه هایفی حقیقی باشد. این قارچ بلاستوسپورهای بیضی شکل تولید میکند.

کاندیدا لوزیتانیا سودوهایفی دراز با شاخه‌های جانبی کم و بلاستوسپورهای فراوان و بیضوی کوچک تولید میکند. جذب رامنوز از ویژگیهای بارز این قارچ است.

کاندیدا پاراپسیلوزیس دارای سودوهایفی است که اغلب به یک سلول متورم منتهی میشود و گاهگاهی بلاستوکونیدی‌های نسبتا گرد نیز دیده   می شوند.

کاندیدا گلابراتا سودوهایفی تشکیل نمی‌دهد و به همین دلیل قبلا آنرا بعنوان تورولوپسیس می شناختند. دارای بلاستوکونیدی گرد تا بیضی کوچک میباشد.( کاندیدا فاماتا  و کاندیدا اینکونسپیکوزا و ساکارومایسس سرویسیه شبیه یکدیگر و مشابه این قارچ هستند).

۲-بیوشیمی: با استفاده از تست تخمیر قندها میتوان به یک تشخیص احتمالی سریع دست یافت. البته این تست به تنهائی کافی نیست و در کنار آن از مرفولوژی قارچ نیز همیشه باید کمک گرفت.

۳-تست سرمی جرم تیوب: یک تست سریع و فرضی برای کاندیدا آلبیکانس است. روش انجام آن بدین صورت است که مقدار بسیار کمی از کلنی مخمری را در سرم اسب و در دمای ۳۷ درجه بمدت ۲ تا ۳ ساعت انکوبه کرده سپس با استفاده از اسلاید میکروسکپی (لام مرطوب) چنانچه هایفی‌های کوتاه که طول آنها بیش از دو برابر قطر سلول مخمر اولیه باشد مشاهده شوند،  نتیجه تست مثبت میباشد. نتایج منفی کاذب هم دیده میشود.

۴-تکنیکهای ملکولی: این تکنیکها انقلابی در شناسائی گونه‌های کاندیدا ایجاد کرده‌اند.

 

 Candida morphology on cornmeal agar
a = albicans, t=tropicalis, k=krusei, l=lusitaniae, g=glabrata, p=parapsilosis; chl=chlamydospore

 

 

کاندیدیازیس بعلت گونه‌های غیر آلبیکانسی:

تمام عفونتهای کاندیدائی مربوط به کاندیدا آلبیکانس نیست ، بیشتر از یک سوم اینگونه عفونتها مربوط به دیگر گونه‌ها از جمله کاندیدا گلابراتا، کاندیدا کروزئی، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا تروپیکالیس، کاندیدا سودوتروپیکالیس و گاهی اوقات گونه های بسیار مقاومی مانند کاندیدا لوزیتانیا است. در یک مطالعه [Diagn Microbiol Infect Dis ۱۹۹۹ sep,۳۵(۱):۱۹-۲۵] تنها ۵۳% از ۱۷۰ مورد کاندیدمی مربوط به کاندیدا آلبیکانس بوده است.

ارگانیسمهای مشهور و برجسته عبارتند از:

 

کاندیدا گلابراتا (C.glabrata):

کاندیدا گلابراتا ( نام قبلی آن تورولوپسیس گلابراتا بوده است) .مقاومت به فلوکونازول در این قارچ شایع و رایج است ( از قرار معلوم  با میانجیگری ژن CgCDR۱ انجام میشود). مصرف بدون نسخة داروهای ضد قارچی از دستة آزولها مانند میکونازول و کلوتریمازول ممکن است سبب گسترش مقاومت به فلوکونازول گردد. داروی انتخابی در حال حاضر هنوز آمفوتریسین B است. به نظر میرسد که وری کونازول (voriconazole) بر علیه کاندیدا گلابراتا بسیار موثرتر از فلوکونازول باشد. یافته‌های مربوط به ۱۳۹ بیمار مبتلا به فونژمی با کاندیدا گلابراتا در منابع زیر موجود است:

Medicine (Baltimore) ۱۹۹۹ Jul;۷۸(۴):۲۲۰-۷

Clin microbial Rev ۱۹۹۹ Jan;۱۲(۱):۸۰-۹۶

کاندیدا کروزئی (C.krusei) :

کاندیدا کروزئی نیز ذاتا نسبت به فلوکونازول مقاوم است. در اینجا نیز ممکن است وری‌کونازول مورد استفاده قرار گیرد. ۵۷ مورد فونژمی بعلت کاندیدا کروزئی در مقاله زیر بحث شده‌است:

Arch Intern Med ۲۰۰۰ Sep ۲۵;۱۶۰(۱۷): ۲۶۵۹-۶۴

  

سایر گونه‌های کاندیدا:

عفونت با کاندیدا پاراپسیلوزیس (C.parapsilosis) در بخشهای مراقبت ویژة نوزادان و در حالتهای ضعف و اختلال در سیستم ایمنی روز به روز اهمیت بیشتری پیدا میکند.

کاندیدا تروپیکالیس برخلاف کاندیدا آلبیکانس معمولا بعنوان یک ارگانیسم کومنسال در نظر گرفته       نمی شود بدین معنی که جداکردن آن نشاندهندة عفونت است و ممکن است ارگانیسم مقاوم به فلوکونازول باشد.

وضعیت در مورد کاندیدا لوزیتانیا جالب و البته نگران کننده است زیرا نسبت به آمفوتریسین B مقاوم است ولی بصورت شگفت انگیزی ممکن است به فلوکونازول پاسخ دهد.

                                 

  آسپرجیلوزیس مهاجم

 


نکات عملی و قابل توجه

۱-   آسپرجیلوزیس یکی از عوامل مهم مرگ در اثر عفونت در بیماران انکولوژی در برخی مراکز است.

۲-    این عفونت اغلب نادیده گرفته و فراموش میشود.

۳-    آیا از اینکه سبب مرگ در بیمارستانهای ما نمی‌شود اطمینان داریم؟

 

شیوع پراهمیت این بیماری ممکن است در بیماران مبتلا به نقص و اختلال ایمنی بدنبال استنشاق اسپورهای آسپرجیلوس رخ دهد. (  Am J Hematol ۲۰۰۱ Apr;۶۶(۴): ۲۵۷-۶۲). بعلاوه این عفونت در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه  خیلی بیشتر از آنچه که قبلا تصور میشد شایع است. [Intensive Care Med ۲۰۰۱ Jan;۲۷(۱):۵۹-۶۷]. در یک بررسی در بیماران ایدزی در اسپانیا ۱۲/۱ درصد آسپرجیلوزیس ریوی مهاجم داشته‌اند.  [Eur J Clin Microbiol Infect Dis ۲۰۰۰ Sep;۱۹(۹):۶۸۸-۹۳].

آسپرجیلوزیس مهاجم اغلب کشنده است. در یک مطالعه میزان مرگ و میر آن ۵۸% ذکرشده که در بیماران گیرنده پیوند مغز استخوان این نسبت معادل ۸۷% بوده است.   [Clin Infect Dis ۲۰۰۱ Feb ۱;۳۲(۳):۳۵۸-۶۶].

در مطالعه دیگری روی ۵۹۵ بیمار مبتلا به آسپرجیلوزیس مهاجم و یا مشکوک به آن ، تنها یک چهارم آنها به آمفوتریسین B پاسخ کامل دادند و بطور مشابهی با میزان مرگ ومیر بالا ، بویژه در بیماران ناخوش‌تر که بعوض ایتراکونازول و آمفوتریسین B فقط آمفوتریسین B دریافت کرده بودند. [Medicine (Baltimore) ۲۰۰۰ Jul;۷۹(۴):۲۵۰-۶۰].

 

تشخیص عفونت قارچی سیستمیک

 

 


  Practical Point

If you don't suspect it, you'll miss it!

 

 مشکلی که در تشخیص و درمان عفونتهای سیستمیک قارچی  هنوز وجود دارد این است که اولا تشخیص صحیح و بموقع در غالب اوقات کم و در ثانی دیر صورت میگیرد. تشخیص مرسوم و معمول اینگونه عفونتها بر پایه کشت‌های خون یا کشت ارگانیسم مهاجم از نواحی متعدد است که این مسئله اغلب درمان را به تاخیر می‌اندازد. بیماران غالبا تحت درمان با آنتی ‌بیوتیکهای مختلف برای دوره‌های طولانی با امیدهای بی‌ثمر و بدون نتیجه جهت فروکش کردن علائم مربوط به عفونت سیستمیک یا سپسیس بوده اند. موقعیکه درمان ضد قارچی آغاز میشود به نظر میرسد که تنظیم نامناسب مقدار دارو (دوز) شایع باشد. 

تستهای جدیدی که برای تشخیص زودرس عفونتهای سیستمیک قارچی مطرح هستند عبارتند از:

Sandwich ELISA for circulating galactomannan

Polymerase chain reaction (PCR) shows promise in the diagnosis of Candida infections, even unusual species.

 تشخیص آسپرجیلوزیس مهاجم

تشخیص آسپرجیلوزیس مهاجم  بویژه اگر نسبت به احتمال وجود آن آگاه نباشیم مشکل است. وجود علامت هاله یا هلال هوا در high-resolution CT scan میتواند جنبه تشخیصی داشته باشد ولی این علامت در یک مطالعه تنها در ۱۰ بیمار از ۲۱ بیمار دیده شده‌است.   [J Comput Assist Tomogr ۲۰۰۱ Mar-Apr;۲۵(۲):۳۰۵-۱۰]

برخی دیگر اظهار میدارند که علامت هاله در CT اولیه قابل اعتماد است و سپس ناپدید میگردد. [J Clin Oncol ۲۰۰۱ Jan ۱;۱۹(۱):۲۵۳-۲۵۹]

آزمایش غربالگری خون برای گالاکتومانان ممکن است بسیار با ارزش باشد و تا حدود ۹۰ درصد حساسیت داشته و ۹۸ درصد اختصاصی  باشد. [Blood ۲۰۰۱ Mar ۱۵;۹۷(۶):۱۶۰۴-۱۰]

در یک مطالعه آینده نگر ۱۴ درصد از ۲۱۵ بیمار تحت شیمی درمانی آسپرجیلوزیس ریوی مهاجم پیدا کرده بودند[Haematologica ۲۰۰۰ Jul;۸۵(۷):۷۴۵-۵۲].

در تشخیص زودرس بیماری  واکنش زنجیره‌ای پلیمراز نیز ممکن است ارزشمند باشد. [Br J Haematol ۲۰۰۰ Jan;۱۰۸(۱):۱۳۲-۹]

 

درمان ضدقارچی


Practical Points

 Do NOT use amphotericin mixed into intralipid!

If you've neglected the nutritional status of your patient, all the antifungals in the world probably won't help!

If the granulocytopaenia doesn't resolve, then cure of the fungal infection is unlikely!

Fluconazole may antagonise the effect of amphotericin B, at least with Candida infection.

ابتدا در مورد داروها ی ضد قارچی و سپس در مورد درمان عفونتهای قارچی خاص ( کاندیدیازیس و آسپرجیلوزیس) بحث میشود.

 

آمفوتریسینB  (Amphotericin face-glasses.png

داروی اصلی برای درمان ضد قارچی  میکوزهای سیستمیک شدید هنوز آمفوتریسین B است. این عامل فونژیسیدی به اشکال متعددی قابل دسترسی است:

◄ آمفوتریسین B معمولی یا  آمفوتریسین B دزوکسی‌کولات (Conventional Aface-glasses.png

◄ آبلست یا آمفوتریسین B لیپید کمپلکس (Abelcet, ABLC)

◄  آمفوتریسین B پخش کلوئیدی  (ABCD, Amphocil) ، این ترکیب با سدیم کلستریل سولفات فرموله شده‌است.از نظر قدرت تاثیر مشابه آمفوتریسین B معمولی است اما احتمالا اندکس تراپویتیک بهتری نسبت به آن دارد.

◄ آمبیزوم یا  آمفوتریسین B لیپوزومال با استفاده از لیپوزومهای کوچک ( ۴۵ تا ۸۰ نانومتر). این دارو از سمیت کمتری برخوردار است اما بطور قابل توجهی گرانتر است. میزان تاثیر آن نیز برابر با آمفوتریسین B معمولی است.

علی رغم تحمل بهتر فرمولاسیونهای لیپیدی آمفوتریسین B بدلیل هزینه‌سنگین‌تر آن و نیز مدارک و مستندات کم در مورد موثرتر بودن آنها ، اغلب در مواقعی از این فرمولاسیونها استفاده میشود که صرف آمفوتریسین B دزوکسی کولات مسمومیت شدیدی ایجاد نماید.

آمفوتریسین B در درمان عفونتهای بلاستومایسس، کوکسیدیوئیدس، هیستوپلاسما، پاراکوکسیدیوئیدس، کاندیدا و کریپتوکوکوس مفید است اما دارای سمیت پراهمیتی نیز میباشد. این دارو به گروه پلی‌ینها تعلق دارد و از طریق تشکیل پیوند با ارگوسترول موجود در غشای سیتوپلاسمی قارچها باعث پاره کردن و مختل کردن غشائ سلولی و مرگ قارچ میگردد. آمفوتریسین B همچنین ممکن است دارای اثرات تحریک کنندگی سیستم ایمنی immune stimulatory effects نیز باشد. این دارو برعلیه تریکوسپورون بیژلی Trichosporon beigelii ، سودوآلشریا بویدی ای Pseudoallescheria boydii ، گونه‌های خاصی از فوزاریوم و کاندیدا لوزیتانیا Candida lusitaniae تاثیری ندارد.

قابلیت دسترسی به دارو از طریق دهانی کمتر از ۵% است. استعمال سیستمیک ( داخل وریدی) با لیست بلندی از عوارض جانبی همراه است ازجمله تب قابل توجه در ۵۰ درصد موارد، آنافیلاکسی ( حدود ۱ در ۱۰۰ مورد)، تهوع، استفراغ و نفروتوکسیسیتی.

نفروتوکسیسیتی شامل کاهش GFR ، افزایش اتلاف پتاسیم و منیزیم  و حتی اسیدوز توبولار دیستال میباشد. در صورت بطول کشیدن درمان نفروتوکسیسیتی غیر قابل برگشت پدید می آید.   [Antimicrob Agent Chemother ۱۹۷۸ ۱۳ ۲۷۱-۶] 

بندرت هایپرتانسیون شدید در ارتباط با درمان با آمفوتریسین‌ B گزارش شده‌است. فرم دزوکسی‌کولات دارای نیمه عمر ۲۴ الی ۴۸ ساعت  و حجم انتشاری ( توزیع دارو)  آن در حدود ۴ لیتر در کیلوگرم وزن میباشد. بعلت تشکیل رسوب در سالین نرمال، میباید در محلول مائی دکستروز ۵% مخلوط شود. در نارسائی کبدی تنظیم دوز دارو ضرورتی ندارد ولی بسیاری از پزشکان در نارسائی رنال اقدام به کاهش دوز دارو مینمایند، دارو قابل دیالیز نیست. نفوذ آن به CSF ضعیف است ( ۲ تا ۴ درصد سطح سرمی) اما نفوذ مننژیال ممکن است بهتر باشد . دارو به مایع مغزی نخاعی اطفال خیلی بهتر وارد میشود. معمولا از کمترین دوز دارو (۰.۵mg/kg) استفاده میشود و در مورد قارچهای مقاوم تر مانند آسپرجیلوس از دوز ۱mg/kg و یا بیشتر استفاده میشود. در صورت استفاده از فرمولاسیونهای جدیدتر داروئی از قبیل آمفوتریسین B لیپوزومال با عوارض جانبی کمتری برخورد خواهیم کرد. در صورت استفاده از فرمولاسیونهای لیپیدی دوزهای بسیار بالاتری ( حتی تا  (۷mg/kgاستفاده شده‌است.

 

فلوکونازول و آزولهای دیگر -  Fluconazole and other Azoles

Practical Points

 Beware of drug interactions with azoles, especially with, for example, cyclosporin.

آزولها از جمله فلوکونازول با جلوگیری از تشکیل ارگوسترول رشد قارچ را مهار میکنند. ارگوسترول برای حفظ تمامیت دیواره سلول قارچی ضروری و حیاتی است. این عمل با مهار سیتوکروم P-۴۵۰ قارچی ( ۱۴ آلفا استرول دمتیلاز) انجام میشود. بنابر این تعجبی ندارد که بدانیم این دارو دارای اثرات قدرتمند مهاری روی برخی از سیتوکرومهای انسانی  میباشد. از فلوکونازول معمولا بعنوان آزول نسل اول نام برده میشود، بعد از آن آزولهای جدیدتری مانند وریکونازول با طیف اثر گسترده تر معرفی شدند. فعالیت آزولها بر علیه اکثر قارچها وابسته به غلظت نیست. فلوکونازول عمدتا بر علیه کاندیدا آلبیکانس ( و برخی دیگر از گونه‌های حساس کاندیدا غیر از کاندیدا کروزئی ) بکار برده شده است، بر علیه کاندیدا گلابراتا نیز فعالیت غیر یکنواختی نشان داده است. کاندیدا آلبیکانس  ممکن است به دارو مقاومت پیدا نماید بویژه در بیماران ایدزی که ممکن است بصورت مزمن و یا تکرار شونده مورد استفاده قرار گیرد. فلوکونازول ممکن است در مننژیت کریپتوکوکوس نئوفرمنس و در کوکسیدیوئیدومایکوزیس موثر باشد. فلوکونازول جذب گوارشی خوبی دارد و دارای دفع ادراری است.  [Mycoses ۱۹۹۹ Apr;۴۲(۱-۲):۱۷-۹].

برای دسترسی به اطلاعات بیشتر در مورد درمان عفونت کاندیدا آلبیکانس با فلوکونازول و ایتراکونازول میتوان به منابع زیر مراجعه نمود:  [ J Antimicrob Chemother ۲۰۰۰ Apr;۴۵(۴):۵۵۵]  

در نوزادان فلوکونازول با دوز ۵ تا ۶ میلیگرم به ازای کیلوگرم وزن بدن تجویز شده‌است. [Eur J Med Res ۲۰۰۰ May ۲۳;۵(۵):۲۰۳-۸]

نفوذ دارو به مایع مغزی نخاعی بسیار خوب است. دوز مورد استفاده برای عفونتهای شدید در بالغین اغلب در دامنه ۲۰۰ میلی گرم تا ۴۰۰ میلی گرم در روز است گرچه گاهی از دوزهای ۸۰۰ میلی گرم در روز نیز استفاده شده‌است. نیمه عمر دارو ( در صورت مصرف ۲۰۰ میلی‌گرم در روز) در حدود ۲۷ تا ۳۷ ساعت و حجم انتشاری آن ۷/. تا ۱ لیتر به ازای کیلوگرم وزن میباشد. از آزمایش تعیین حساسیت بعنوان راهنما برای تنظیم دوز دارو میتوان استفاده نمود.


نکات عملی و قابل توجه

۱-   آسپرجیلوزیس یکی از عوامل مهم مرگ در اثر عفونت در بیماران انکولوژی در برخی مراکز است.

۲-    این عفونت اغلب نادیده گرفته و فراموش میشود.

۳-    آیا از اینکه سبب مرگ در بیمارستانهای ما نمی‌شود اطمینان داریم؟

 

شیوع پراهمیت این بیماری ممکن است در بیماران مبتلا به نقص و اختلال ایمنی بدنبال استنشاق اسپورهای آسپرجیلوس رخ دهد. ( Am J Hematol ۲۰۰۱ Apr;۶۶(۴): ۲۵۷-۶۲). بعلاوه این عفونت در بیماران مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه  خیلی بیشتر از آنچه که قبلا تصور میشد شایع است. [Intensive Care Med ۲۰۰۱ Jan;۲۷(۱):۵۹-۶۷]. در یک بررسی در بیماران ایدزی در اسپانیا ۱۲/۱ درصد بیماران آسپرجیلوزیس ریوی مهاجم داشته‌اند.  [Eur J Clin Microbiol Infect Dis ۲۰۰۰ Sep;۱۹(۹):۶۸۸-۹۳].

آسپرجیلوزیس مهاجم اغلب کشنده است. در یک مطالعه میزان مرگ و میر آن ۵۸% ذکرشده که در بیماران گیرنده پیوند مغز استخوان این نسبت معادل ۸۷% بوده است.   [Clin Infect Dis ۲۰۰۱ Feb ۱;۳۲(۳):۳۵۸-۶۶].

در مطالعه دیگری روی ۵۹۵ بیمار مبتلا به آسپرجیلوزیس مهاجم و یا مشکوک به آن ، تنها یک چهارم آنها به آمفوتریسین B پاسخ کامل دادند و بطور مشابهی ، بویژه در بیماران ناخوش‌تر که بعوض ایتراکونازول و آمفوتریسین B فقط آمفوتریسین B دریافت کرده بودند با میزان مرگ ومیر بالا همراه بوده است[Medicine (Baltimore) ۲۰۰۰ Jul;۷۹(۴):۲۵۰-۶۰].

 

تشخیص عفونت قارچی سیستمیک

 


  Practical Point

If you don't suspect it, you'll miss it!

 

مشکلی که در تشخیص و درمان عفونتهای سیستمیک قارچی  هنوز وجود دارد این است که اولا تشخیص صحیح و بموقع در غالب اوقات کم و در ثانی دیر صورت میگیرد. تشخیص مرسوم و معمول اینگونه عفونتها بر پایه کشت‌های خون یا کشت ارگانیسم مهاجم از نواحی متعدد است که این مسئله اغلب درمان را به تاخیر می‌اندازد. بیماران غالبا تحت درمان با آنتی ‌بیوتیکهای مختلف برای دوره‌های طولانی با امیدهای بی‌ثمر و بدون نتیجه جهت فروکش کردن علائم مربوط به عفونت سیستمیک یا سپسیس بوده اند. موقعیکه درمان ضد قارچی آغاز میشود به نظر میرسد که مشکل شایع بعدی تنظیم نامناسب مقدار دارو (دوز) باشد. 

تستهای جدیدی که برای تشخیص زودرس عفونتهای سیستمیک قارچی مطرح هستند عبارتند از:

۱- Sandwich ELISA for circulating galactomannan

۲- Polymerase chain reaction (PCR) shows promise in the diagnosis of Candida infections, even unusual species.

***

تشخیص آسپرجیلوزیس مهاجم

Conidial heads of Aspergillus

تشخیص آسپرجیلوزیس مهاجم  بویژه اگر نسبت به احتمال وجود آن آگاه نباشیم مشکل است. وجود علامت هاله یا هلال هوا در high-resolution CT scan میتواند جنبه تشخیصی داشته باشد ولی این علامت در یک مطالعه تنها در ۱۰ بیمار از ۲۱ بیمار دیده شده‌است.   [J Comput Assist Tomogr ۲۰۰۱ Mar-Apr;۲۵(۲):۳۰۵-۱۰]

برخی دیگر اظهار میدارند که علامت هاله در CT اولیه قابل اعتماد است ولی بعدا  ناپدید میگردد. [J Clin Oncol ۲۰۰۱ Jan ۱;۱۹(۱):۲۵۳-۲۵۹]

آزمایش غربالگری خون برای گالاکتومانان تا حدود ۹۰ درصد حساسیت  و ۹۸ درصد اختصاصی  است و درنتیجه آزمایش با ارزشی میباشد. [Blood ۲۰۰۱ Mar ۱۵;۹۷(۶):۱۶۰۴-۱۰]

در یک مطالعه آینده نگر ۱۴ درصد از ۲۱۵ بیمار تحت شیمی درمانی آسپرجیلوزیس ریوی مهاجم پیدا کرده بودند[Haematologica ۲۰۰۰ Jul;۸۵(۷):۷۴۵-۵۲].

در تشخیص زودرس بیماری  واکنش زنجیره‌ای پلیمراز نیز  ارزشمند می باشد. [Br J Haematol ۲۰۰۰ Jan;۱۰۸(۱):۱۳۲-۹]

Invasive pulmonary aspergillosis

درمان ضدقارچی


Practical Points

 Do NOT use amphotericin mixed into intralipid!

If you've neglected the nutritional status of your patient, all the antifungals in the world probably won't help!

If the granulocytopaenia doesn't resolve, then cure of the fungal infection is unlikely!

Fluconazole may antagonise the effect of amphotericin B, at least with Candida infection.

در این بخش ابتدا در مورد داروها ی ضد قارچی و سپس در مورد درمان عفونتهای قارچی خاص  ( کاندیدیازیس و آسپرجیلوزیس) بحث میشود.

آمفوتریسینB  (Amphotericin face-glasses.png

داروی اصلی برای درمان ضد قارچی  میکوزهای سیستمیک شدید هنوز آمفوتریسین B است. این عامل فونژیسیدی به اشکال متعددی قابل دسترسی است:

◄ آمفوتریسین B معمولی یا  آمفوتریسین B دزوکسی‌کولات (Conventional Aface-glasses.png

◄ آبلست یا آمفوتریسین B لیپید کمپلکس (Abelcet, ABLC)

◄  آمفوتریسین B پخش کلوئیدی  (ABCD, Amphocil) ، این ترکیب با سدیم کلستریل سولفات فرموله شده‌است.از نظر قدرت تاثیر مشابه آمفوتریسین B معمولی است اما احتمالا اندکس تراپویتیک بهتری نسبت به آن دارد.

◄ آمبیزوم یا  آمفوتریسین B لیپوزومال با استفاده از لیپوزومهای کوچک ( ۴۵ تا ۸۰ نانومتر). این دارو از سمیت کمتری برخوردار است اما بطور قابل توجهی گرانتر است. میزان تاثیر آن نیز برابر با آمفوتریسین B معمولی است.

علی رغم تحمل بهتر فرمولاسیونهای لیپیدی آمفوتریسین B بدلیل هزینه‌سنگین‌تر آن و نیز مدارک و مستندات کم در مورد موثرتر بودن آنها ، اغلب در مواقعی از این فرمولاسیونها استفاده میشود که مصرف آمفوتریسین B دزوکسی کولات مسمومیت شدیدی ایجاد نماید.

آمفوتریسین B در درمان عفونتهای بلاستومایسس، کوکسیدیوئیدس، هیستوپلاسما، پاراکوکسیدیوئیدس، کاندیدا و کریپتوکوکوس مفید است اما  سمیت آن نیز پراهمیت  میباشد. این دارو به گروه پلی‌ینها تعلق دارد و از طریق تشکیل پیوند با ارگوسترول موجود در غشای سیتوپلاسمی قارچها باعث پاره کردن و مختل کردن غشائ سلولی و مرگ قارچ میگردد. آمفوتریسین B همچنین ممکن است دارای اثرات تحریک کنندگی سیستم ایمنی (immune stimulatory effects)  نیز باشد. این دارو برعلیه تریکوسپورون بیژلی) (Trichosporon beigelii ، سودوآلشریا بویدی ای (Pseudoallescheria boydii) ، گونه‌های خاصی از فوزاریوم و کاندیدا لوزیتانیا (Candida lusitaniae) تاثیری ندارد.

قابلیت دسترسی به دارو از طریق دهانی کمتر از ۵% است. استعمال سیستمیک ( داخل وریدی) با لیست بلندی از عوارض جانبی همراه است ازجمله این عوارض تب  در ۵۰ درصد موارد، آنافیلاکسی ( حدود ۱ در ۱۰۰ مورد)، تهوع، استفراغ و نفروتوکسیسیتی را میتوان برشمرد.

نفروتوکسیسیتی شامل کاهش GFR ، افزایش اتلاف پتاسیم و منیزیم  و حتی اسیدوز توبولار دیستال میباشد. در صورت بطول کشیدن درمان،  نفروتوکسیسیتی غیر قابل برگشت پدید می آید.   [Antimicrob Agent Chemother ۱۹۷۸ ۱۳ ۲۷۱-۶] 

بندرت هایپرتانسیون شدید در ارتباط با درمان با آمفوتریسین‌ B گزارش شده‌است. فرم دزوکسی‌کولات دارای نیمه عمر ۲۴ الی ۴۸ ساعت  و حجم انتشاری ( توزیع دارو)  آن در حدود ۴ لیتر در کیلوگرم وزن میباشد. بعلت تشکیل رسوب در سالین نرمال، میباید در محلول مائی دکستروز ۵% مخلوط شود. در نارسائی کبدی تنظیم دوز دارو ضرورتی ندارد ولی بسیاری از پزشکان در نارسائی رنال اقدام به کاهش دوز دارو مینمایند، دارو قابل دیالیز نیست. نفوذ آن به CSF ضعیف است ( ۲ تا ۴ درصد سطح سرمی) اما نفوذ مننژیال ممکن است بهتر باشد . دارو در مایع مغزی نخاعی اطفال خیلی بهتر منتشر میشود. معمولا از کمترین دوز دارو (۰.۵mg/kg) استفاده میشود و در مورد قارچهای مقاوم تر مانند آسپرجیلوس از دوز ۱mg/kg و یا بیشتر استفاده میشود. در صورت استفاده از فرمولاسیونهای جدیدتر داروئی از قبیل آمفوتریسین B لیپوزومال با عوارض جانبی کمتری برخورد خواهیم کرد. در موارد استفاده از فرمولاسیونهای لیپیدی دوزهای بسیار بالاتری ( حتی تا  (۷mg/kgاستفاده شده‌است. 

فلوکونازول و آزولهای دیگر    


Practical Points

 Beware of drug interactions with azoles, especially with, for example, cyclosporin.

 

آزولها از جمله فلوکونازول با جلوگیری از تشکیل ارگوسترول رشد قارچ را مهار میکنند. ارگوسترول برای حفظ تمامیت دیواره سلول قارچی ضروری و حیاتی است. این عمل با مهار سیتوکروم P-۴۵۰ قارچی ( ۱۴ آلفا استرول دمتیلاز) انجام میشود. بنابر این تعجبی ندارد که بدانیم این دارو دارای اثرات قدرتمند مهاری روی برخی از سیتوکرومهای انسانی  باشد. از فلوکونازول معمولا بعنوان آزول نسل اول نام برده میشود، بعد از آن آزولهای جدیدتری مانند وریکونازول (voriconazole) با طیف اثر گسترده تر معرفی شدند. فعالیت آزولها بر علیه اکثر قارچها وابسته به غلظت نیست. فلوکونازول عمدتا بر علیه کاندیدا آلبیکانس ( و برخی دیگر از گونه‌های حساس کاندیدا غیر از کاندیدا کروزئی ) بکار برده شده است، بر علیه کاندیدا گلابراتا نیز فعالیت غیر یکنواختی نشان داده است. کاندیدا آلبیکانس  ممکن است به دارو مقاومت پیدا نماید بویژه در بیماران ایدزی که ممکن است بصورت مزمن و یا تکرار شونده مورد استفاده قرار گیرد. فلوکونازول ممکن است در مننژیت کریپتوکوکوس نئوفرمنس و در کوکسیدیوئیدومایکوزیس موثر باشد. فلوکونازول جذب گوارشی خوبی دارد و دارای دفع ادراری است.  [Mycoses ۱۹۹۹ Apr;۴۲(۱-۲):۱۷-۹].

برای دسترسی به اطلاعات بیشتر در مورد درمان عفونت کاندیدا آلبیکانس با فلوکونازول و ایتراکونازول میتوان به منابع زیر مراجعه نمود:  [ J Antimicrob Chemother ۲۰۰۰ Apr;۴۵(۴):۵۵۵]  

در نوزادان فلوکونازول با دوز ۵ تا ۶ میلیگرم به ازای کیلوگرم وزن بدن تجویز شده‌است. [Eur J Med Res ۲۰۰۰ May ۲۳;۵(۵):۲۰۳-۸]

نفوذ دارو به مایع مغزی نخاعی بسیار خوب است. دوز مورد استفاده برای عفونتهای شدید در بالغین اغلب در دامنه ۲۰۰ میلی گرم تا ۴۰۰ میلی گرم در روز است گرچه گاهی از دوزهای ۸۰۰ میلی گرم در روز نیز استفاده شده‌است. نیمه عمر دارو ( در صورت مصرف ۲۰۰ میلی‌گرم در روز) در حدود ۲۷ تا ۳۷ ساعت و حجم انتشاری آن ۷/. تا ۱ لیتر به ازای کیلوگرم وزن میباشد. از آزمایش تعیین حساسیت بعنوان راهنما برای تنظیم دوز دارو میتوان استفاده نمود.       

عوامل داروئی دیگر  

ایتراکونازول( (itraconazole:

فرم الیکسیر آن جذب بهتری دارد، کپسول خوراکی جذب ضعیفی دارد و بتازگی فرم تزریقی دارو نیز در دسترس قرار گرفته است. این دارو میتواند جانشینی برای آمفوتریسینB   جهت درمان آسپرجیلوزیس باشد و بر علیه اسپوروتریکزیس نیز موثر است.

وریکونازول (voriconazole):

یک داروی ضد قارچی آزولی است. میزان باند شدن به پروتئینهای پلاسمائی ۷۰% است . بطور عمده توسط کبد پاک میشود و از راه دهانی  جذب خوب و سریعی دارد( حدود ۹۰ درصد). بر علیه گونه های کاندیدا و آسپرجیلوس استفاده میشود و شامل ارگانیسمهای مقاوم به فلوکونازول مانند کاندیدا گلابراتا نیز میگردد. وریکونازول با MIC دوبرابر خاصیت فونژیسیدال بر علیه آسپرجیلوس دارد. وریکونازول بر علیه عفونتهای ناشی از ارگانیسمهای زیر نیز موثر است:

هیستوپلاسما، کوکسیدیوئیدس، بلاستومایسس، پاراکوکسیدیوئیدس، کریپتوکوکوس ، درماتوفیتها 

 سدوسپوریوم آپیوسپرموم : [Clin Infect Dis ۲۰۰۰ Dec;۳۱(۶):۱۴۹۹-۵۰۱] 

سودوآلشریا بویدی ائی :   [ Clin Infect Dis ۲۰۰۰ Sep;۳۱(۳):۶۷۳-۷]  

 پنیسیلیوم مارنفئی و گونه های فوزاریوم :  [Mycoses ۱۹۹۹;۴۲ Suppl ۲:۸۳-۶]  

اکرمونیوم استریکتوم :  [Scand J Infect Dis ۲۰۰۰;۳۲(۴):۴۴۲-۴]  

برعلیه اسپوروتریکس شنکئی و زیگومیستها مفید نیست. دوز دارو بین ۲۰۰ تا ۴۰۰ میلی گرم در روز است. عوارض جانبی شامل اختلالات بینائی ( قابل برگشت ) خفیف تا متوسط  در ۱۴ درصد موارد و در برخی نیز افزایش بیلیروبین و فسفاتاز آلکالین میباشد. در ۴ درصد افراد نیز راشهای جلدی بروز میکند و حساسیت به نور و اریتما نیز گزارش شده‌است.

پوساکونازول posaconazole)):

مشابه ایتراکونازول فعالیت قارچ کشی خوبی بر علیه آسپرجیلوس دارد. در واقع یک آزول با طیف اثر گسترده است بطوریکه حتی ممکن است روی تریپانوزوما کروزی تاثیر نماید.

اکینوکاندینها (echinocandins):

مهارکننده گلوکان قارچی هستند، از سنتز دیواره سلولی قارچ جلوگیری میکنند. کاسپوفونجین (caspofungin) دارای فعالیت ضد قارچی وابسته به غلظت است. آنیدولافونژین (anidulafungin) و میکافونژین (micafungin) نیز از این دسته داروئی هستند و بر علیه کاندیدا و آسپرجیلوس موثر بوده ولی بعلت وجود مقادیر کم و ناکافی بتا گلوکانها در دیواره سلولی کریپتوکوکوس نئوفرمنس برعلیه این قارچ موثر نمی باشند.

سوردارینها sordarins)):

مهار کننده های کیتین سنتتاز هستند ( پلی‌اکسینها، نیکومایسین Z). قارچهای غنی از کیتین مثل کوکسیدیوئیدس ایمیتیس به این مواد حساس تر و قارچهای با غلظت های کمتر کیتین مانند کاندیدا آلبیکانس نسبت به آن مقاوم تر میباشند.

پرادی‌مایسین‌ها ( کینونهائی که با مانوپروتئینهای دیواره سلولی کاندیدا، کریپتوکوکوس و گونه‌های آسپرجیلوس تشکیل کمپلکس میدهند). این داروها توکسیک بوده و قابلیت انحلال ضعیفی دارند.

راووکونازول((ravuconazole ، مهار کننده‌های توپوایزومراز ، لیپوپپتیدها و نیستاتین لیپوزومال داروهای دیگری هستند که در جای خود قابل بحث میباشند. 

درمان عفونت سیستمیک کاندیدائی

درمان اصلی هنوز استفاده ازا آمفوتریسین B است اما این مسئله  ممکن است با معرفی آزولهای جدیدی مانند وریکونازول تغییر نماید. کاندیدا لوزیتانیا که اغلب به آمفوتریسین‌B مقاوم است خوشبختانه هنوز ناشایع است. مشکل مهم سمیت آمفوتریسینB است و هزینه‌ بالای فرمولاسیونهای لیپیدی استفاده عملی آن را تحت شعاع قرار میدهد. برخی استفاده از فلوکونازول در دوزهای بالا را برای عفونت کاندیدائی  در اغلب اوقات پیشنهاد میکنند. مشکلی که وجود دارد این است که نه تنها کاندیدا کروزئی و کاندیدا گلابراتا غالبا به فلوکونازول مقاوم هستند بلکه در اثر استفاده درمانی مکرر و طولانی مدت از فلوکونازول و نیز استفاده پروفیلاکسی از آن ( بعنوان مثال در بیماران ایدزی) حتی کاندیدا آلبیکانس  نیز ممکن است مقاوم گردد.

درمان آسپرجیلوزیس تهاجمی

آمفوتریسین B هنوز داروی انتخابی برای آسپرجیلوزیس مهاجم است، گر چه وریکونازول ممکن است خیلی موثرتر باشد و کاربرد  پسوکونازول وراووکونازول در مدلهای آزمایشگاهی بیماری امید بخش بوده است. برخی رزکسیون جراحی را برای موارد انتخاب شده از آسپرجیلوزیس مهاجم ریوی توصیه میکنند. مرور ۲۱۲۱ مورد عفونت منتشر شده پیشنهاد میکند که آمفوتریسین B در ترکیب با ریفامپیسین یا فلوسایتوزین ممکن است بهتر از  آمفوتریسین B به تنهائی باشد.   [Denning DW & Stevens DA: Rev Infect Dis ۱۹۹۰ ۱۲(۶) ۱۱۴۷-۲۰۱]

درمان عفونت آسپرجیلوس در بیماران دارای اختلال ایمنی یک فوریت است و باید براساس معیارهای بالینی یا رادیولوژیک استوار بوده و در انتظار تائید میکروبیولوژیک نبود. 

درمان اولیه تهاجمی با آمفوتریسین B ممکن است با درمان طولانی مدت با فلوکونازول تعقیب شود.این روش در درمان بیماران ایدزی مبتلا به مننژیت کریپتوکوکوسی بخوبی اجرا میشود اما روش مشابهی (آمفوتریسین B و بدنبال آن ایتراکونازول) نیز در عفونت آسپرجیلوسی استفاده شده‌است.

نارسائی و نقائص درمانی:

این مسئله هنوز در مورد تمام میکوزهای سیستمیک خیلی شایع است. علت این مسئله ممکن است استفاده از درمانهای ضدقارچی با دوزهای کمتر از حد لازم (underdose) ، استفاده اشتباهی از عوامل و یا شروع  خیلی دیرهنگام درمان باشند.

مقاومت ثانویه نیز ممکن است علت دیگری باشد. نقص و نارسائیهای درمانی معمولا در ۲۰ تا ۳۰ درصد بیماران مبتلا به کاندیدمی دیده میشود و میزان مرگ ومیر در بیماران نیز بالا است. در مطالعه‌ای روی ۴۱۵ مورد کاندیدمی میزان مرگ ومیر کلی ۴۵% بوده است.     [CMAJ ۱۹۹۹ Feb ۲۳;۱۶۰(۴):۴۹۳-۹]

در آسپرجیلوزیس مهاجم نارسائیهای درمانی از این هم شایع‌تر میباشد.( حدود ۵۰درصد). مقاومت ثانویه معمولا در موارد مزمن تر دیده میشود بویژه در بیماران مبتلا به ایدز که در آنها درمانهای مکرر و طولانی با فلوکونازول انجام میشود. ارزیابی مقاومت به درمان ضد قارچی کار مشکلی است. کمیته ملی تعیین کننده استانداردهای آزمایشگاه بالینی (NCCLS) روشها و راهنمائیهائی برای آزمایش موادضدقارچی آزولی دارد ولی این استانداردها برای آمفوتریسین B چندان واضح نمی‌باشند.

مقاومت اولیه به فلوکونازول در کاندیدا گلابراتا شایع است و در کاندیدا کروزئی نیز اغلب مقاومت سریع پدید می‌آید. کاندیدا لوزیتانیا بصورت اولیه نسبت به آمفوتریسین B مقاوم است اما خوشبختانه چنین عفونتهائی شایع نیستند.

 

نویسندگان وبلاگ:
مطالب اخیر:
دوستان من:
کدهای اضافی کاربر :