─=≡Ξ║ علوم آزمایشگاهی ║Ξ≡=─
صفحات وبلاگ
نویسنده: افضل نیا - سه‌شنبه ٢۳ شهریور ۱۳۸٩

 

لوسمی میلوئید حاد (AML(Acute myeloid leukemia بصورت نامیرا سلولهای پروژنیتور میلوئید نابالغ را درگیر کرده و یک بیماری هتروژن است. مطالعات بالینی AML را بر طبق ناهنجاریهای سایتوژنتیک به سه طبقه Low ,Intermediate ,High-risk طبقه بندی می کنند. زیر گروه Low-risk در AML لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL) است. تقریبا ۹۸% از بیماران با APL دارای translocation کروموزوم ۱۵ و۱۷ هستند که منجر به فیوژن( RARα(Retinoic acid receptor α که کد کننده گیرنده رتینوئیک اسید می باشد، با پروتئین( PML(promyelocytic leukemia می شود. این بیماران با All-trans retinoic acid در ترکیب با شیمی درمانی درمان می شوند. و این درمان منجر به بهبودی طولانی مدت در این بیماران می گردد. بیمارانی که عود داشته باشند بطور موفقیت آمیزی با آرسنیک تری اکساید درمان می شوند. مدل های کشت سلولی نشان می دهند که پروتئین فیوژن PML-RARα و همچنین بطور نادرتر (t(۱۱,۱۷  درهمراهی با پروتئین فیوژن PLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)-RARα مهارکننده تمایز رده های سلولهای رده میلوئید می باشد. این ممانعت ناشی از بکارگیری نابجای فاکتورهای رونویسی و آنزیم های تعدیل کننده هیستونها در ژن های نرمال تنظیم شده با گیرنده اسید رتینوئیک می باشد.(fig.۱) تعدادی از ژن ها کد کننده فاکتورهای رونویسی هستند که سبب تحریک توسعه میلوئید و تنظیم سیکل سلولی می شود. همچنین PML-RARα فعال کننده ژن های تحریک کننده خود تجدید شوندگی Self-renewal و نامیرایی سلولهای لوسمی چون اعضاء مسیرهای سیگنالینگ  Wnt وNotch  می شود. توانایی PML-RARα برای تقویت خود تجدید شوندگی و مهار تمایز می تواند مهار شود. توسعه لوسمی در موش های ترانس ژنیک بیان کننده PML-RARα پس از یک دوره Latent حدود یک سال است. قبلا تنها توسعه intermedia از اجزاء میلوئید ذکر شده بود و پرومیلوسیت های PML-RARα پروفایل بیان ژنی مشابه و تقریبا یکسان پرومیلوسیت ها داشتند. آسیب های ناشناخته در مشارکت با PML-RARα سبب مهار تمایز و تحریک تجمع پرومیلوسیت های بدخیم و خود تجدید شونده می شود.کاربرد all-trans retinoic acid در سلولهای رده کشت APL و سلولهای طراحی شده بیان کننده پروتئین PML-RARα و موش های ترانس ژنیک بیان کننده PML_RARα سبب شروع تمایز پرومیلوسیت های بدخیم به گرانولوسیت های بالغ می شود. این تمایز سبب افزایش تعداد سلولهای میلوئید بالغ و ارتشاح ریوی می شود که به نام سندرم رتینوئیک نامیده می شود که با استفاده از کورتیکواستروئیدها و درمان پیوسته شیمی درمانی درمان می شوند. استفاده از all-trans retinoic acid به عنوان تنها جزء در درمان APL درسته که منجر به بهبودی پایا می شود ولی  پیشنهاد می شود که توانایی این دارو در تمایز پرومیلوسیت ها در حذف بیماری باقیمانده (residual diseases) کفایت نمی کند. آرسنیک می تواند سبب ایجاد سندرم تمایز APL با تظاهرات مشابه سندرم رتینوئیک اسید باشد. هر دو عامل(آرسنیک و رتینوئیک اسید) می تواند سبب کاهش بار لوسمی بدون توسعه انعقاد منتشر داخل عروقی DIC گردد که بطور عمده سبب کاهش مورتالیته همراه با درمان در فاز اولیه می شود. اگرچه اثرات این درمان بر روی تمایز این سلولها ضروری است و نشان داده شده که دارو سبب کاهش تعداد سلولهایی با توانایی لوسمی در موش های syngeneic  می شود. با استفاده از مدل های موشی نشان داده شد که در طول درمان فاز اولیه APL، all-trans retinoic acid سبب القاء سوئیچینگ PML-RARα فعال از یک فرم رپرسوری به یک فرم فعال کننده نسخه برداری می شود. تمایز القاء شده توسط آرسنیک نسبت به پاسخ ایجاد شده به رتینوئیک اسید کمتر می باشد و این بخاطر این است که آرسنیک مستقیما سبب فعال شدن PML-RARα نمی شود. درعوض آرسنیک سبب تحریک مولکولهای کوچک تعدیل کننده شبه یوبیکوئیتین (SUMO(small ubiquitin-like modifier molecule  به انکوپروتئین های مشابه PML شده که انکوپروتئین هایی برای تخریب می باشند. بعلاوه بخاطر اینکه آرسنیک سبب تحریک مسیر کیناز می شود آن می تواند سبب تعدیل مهارکنندگی PML_RARα و مهار تقابل با انکوپروتئین ها شود. مطالعات نشان دادند که نه all-trans retinoic acid و نه آرسنیک به تنهایی قادر به حذف درمان سلولهای آغازگر لوسمی نمی شوند. در عوض ترکیب این دو عامل منجر به حذف سلولهای آغازی لوسمی وتاثیر مرتبط با هم روی تخریب و حذف انکوپروتئین در سلولهای لوسمی می شود. بخاطر اینکه PML-RARα سبب اعطاء ویژگی نامیرایی و خود تجدید شوندگی به سلولها می شود تداوم این ویزگی کوچک از سلولهای بیان کننده PML-RARα سبب تسریع عود بیماری می شود. از آنجایی که all-trans retinoic  acid  به تنهایی نمی تواند منجر به حذف سلولهای آغازی لوسمیک گردد به نظر می رسد که افزودن عوامل شیمی درمانی به درمان برای رسیدن به اثر بهبودی طولانی مدت لازم باشد. در یک مطالعه دیگر پیشنهاد می شود که آرسنیک موثرتر از ATRA در برداشت سلولهای لوسمیک اغازگر نقش دارد و پتانسیل توانایی درمان پایا بعنوان تنها عامل در تشخیص اولیه APL توصیف شده است. در آینده ترکیب منطقی عواملی مانند ATRA و آرسنیک که بطور موثر stem cell های لوسمیک را مورد هدف قرار می دهند ممکن است بدون نیاز به عوامل شیمی درمانی مورد استفاده قرار گیرد.

نویسندگان وبلاگ:
مطالب اخیر:
دوستان من:
کدهای اضافی کاربر :